Le Sundgau, malgré la proximité de Mulhouse et de Bâle, n'est pas touché par la Réforme et reste fidèle à la religion de ses maîtres, les Habsbourg.
Le début du XVIe siècle, est marqué par la Guerre des Paysans ou Rustauds qui veulent conserver le " vieux droit " transmis oralement et n'acceptent pas le droit romain que les seigneurs souhaitent introduire. La noblesse en sort affaiblie, la communauté villageoise se trouve au maximum de sa force. De nombreuses maisons renaissances datent de cette époque (Lutter, Obermorschwiller, hôtel de ville de Ferrette...)
La Guerre de Trente Ans touche le Sundgau à la fin de 1632, avec une brutalité inouïe. les Suédois du roi Gustave Adolphe soutenus par la France, viennent à la rescousse des protestants et occupent l'Alsace où ils se battent contre les impériaux. Au début de 1633, les Suédois dirigés par le général Gustave Horn s'emparent de Landser, Altkirch, Ferrette avec une extrême brutalité. En réaction devant toutes les atrocités, 4000 paysans du Sundgau se soulèvent et massacrent le chef protestant Hartmann von Erlach. En représailles, les Suédois incendient Leymen et Blotzheim et pendent les paysans aux arbres des routes. En 1634, deux ans après la mort de leur roi, les Suédois quittent l'Alsace et cèdent à leurs alliés, les Français, les places qu'ils occupaient. Les années qui viendront, de 1635 à 1639, seront sans doute pour la population, les plus terribles du conflit. Elle aura a subir les passages des Français, des Lorrains puis ceux des mercenaires de Saxe-Weimar qui sillonnent le pays en pillant et en détruisant tout.
De 1637 à 1640, le Sundgau connaît la période la plus sombre de son histoire ; il en sort exsangue, ayant perdu de 30 à 80% de sa population suivant les régions.
Le conflit s'achève par les traités de Westphalie, signés à Munster et Osnabruck. En décembre 1659, le roi de France accorde à Mazarin le comté de Ferrette. La France va mener une politique de repeuplement du Sundgau en favorisant l'installation de ses sujets et d'étrangers, surtout des Suisses. La région souffre encore des guerres de Louis XIV (Frondeurs, guerre de Hollande).
Le XVIIIe siècle est une période de prospérité, marquée par le développement de l'agriculture avec l'introduction de la pomme de terre vers 1720, le début de l'industrie (forges, textile...) L'art baroque a laissé de nombreux autels dans les églises. Vers la fin du siècle, la situation économique se dégrade en raison d'une fiscalité de plus en plus lourde et d'une population trop nombreuse.
Dans les villes, la nouvelle de la prise de la Bastille provoque l'effervescence. L'impopularité des anciens Magistrats provoque de véritables émeutes. De nombreux désordres éclatent à Hirsingue, Carspach, Hirtzbach, Seppois le Bas, Ferrette... L'été 1789 voit grandir le mécontentement dans les campagnes, d'autant plus que la récolte a été très mauvaise. Dans le Sundgau, les paysans forment des bandes qui attaquent et pillent les couvents, les notariats, s'en prennent aux nobles et aux juifs, accusés de pratiquer l'usure. Ces derniers battus, dépouillés et affamés, vont chercher refuge à Bâle. En 1790 est créé le département du Haut Rhin englobant le Sundgau, Altkirch devenant chef-lieu de district.